Số phận trớ trêu đã đẩy Tần Dục, vị thái tử tài giỏi, anh minh, từ đỉnh cao quyền lực xuống vực sâu tuyệt vọng. Một tai nạn bất ngờ cướp đi khả năng đi lại của chàng, đồng thời cũng lấy mất ngôi vị thái tử, biến chàng thành Đoan Vương – một thân phận cao quý nhưng bất lực. Năm Vĩnh Thành thứ hai mươi hai, Tần Dục bị ban hôn cho quận chúa Lục Di Ninh, một người được cho là “ngốc nghếch”. Cuộc hôn nhân này bị xem như sự sắp đặt đầy mỉa mai, “kẻ tàn phế với người đần độn, vốn là trời sinh một đôi”.
Tần Dục chìm trong đau khổ, phẫn nộ và chấp nhận số phận. Chàng đối xử với Lục Di Ninh như một vương phi nên có, chu toàn mọi thứ nhưng lại lạnh nhạt, xem nàng như không tồn tại. Chỉ đến khi Đoan vương phủ bị bao vây, đối mặt với cái chết cận kề, Tần Dục mới nhận ra vẻ đẹp tiềm ẩn của người vợ mình. Nửa đời trước của Tần Dục là vinh quang tột đỉnh, là quá trình rèn luyện để trở thành minh quân. Nửa đời sau lại là chuỗi ngày khuất nhục, nhẫn nhịn, lặng lẽ nâng đỡ người em trai Tần Diễn lên ngôi báu. Cuối cùng, chàng phải đối mặt với sự phản bội tàn nhẫn khi Tần Diễn ra lệnh phong tỏa vương phủ, bỏ mặc chàng chết đói.
Giữa cảnh khốn cùng ấy, chỉ còn lại một thái giám trung thành và Lục Di Ninh – người vợ ngốc nghếch mà chàng chưa từng để tâm. Nàng âm thầm chăm sóc chàng, bắt cá, hái rau, chia sẻ thức ăn ít ỏi. Khi mũi tên oan nghiệt ghim vào lồng ngực cả hai, Tần Dục mới thấu hiểu tình cảm chân thành của nàng và ân hận vì đã phụ bạc. Linh hồn Tần Dục vất vưởng hơn mười năm, chứng kiến cảnh lầm than của dân chúng, sự thối nát của triều đình và dã tâm của ngoại bang. Chàng khao khát có cơ hội sửa chữa sai lầm.
Và rồi, ông trời đã đáp lại lời cầu nguyện của chàng. Tần Dục sống lại, trở về đúng thời điểm Lục Di Ninh được ban hôn cho mình. Kiếp này, chàng quyết tâm bù đắp tất cả cho nàng, dùng cả đời để yêu thương và bảo vệ nàng. Lục Di Ninh không phải người Đại Tần. Nàng là một dược nhân đến từ một thế giới khác, cả đời bị giam cầm, chịu đựng đau đớn và cô độc. Cái chết đã đưa nàng đến Đại Tần, trở thành quận chúa Lục Di Ninh “ngốc nghếch”, bị chính mẹ ruột ghét bỏ. Trải qua cuộc sống tăm tối, Lục Di Ninh giữ được sự ngây thơ, đơn thuần. Đối với nàng, ai cho nàng cái ăn, cái mặc chính là ân nhân. Chính vì vậy, nàng đã ở lại bên cạnh Tần Dục khi chàng thất thế, bởi chàng là người đầu tiên cho nàng cảm nhận được hơi ấm của tình người.
Tình cảm của Tần Dục và Lục Di Ninh nảy nở một cách tự nhiên, từ sự báo đáp ân tình đến yêu thương sâu đậm. “Độc Sủng Ngốc Hậu” là câu chuyện tình yêu ngọt ngào, cảm động, xen lẫn yếu tố tranh đấu quyền lực chốn cung đình. Truyện không quá nặng nề, tình tiết dễ hiểu, xây dựng hình tượng nhân vật chân thực, không tô hồng quá đà. Lục Di Ninh mang trong mình một khả năng đặc biệt, bí mật này sẽ được hé lộ dần trong câu chuyện.
